Hlavní >> KARDIOVASKULÁRNÍ >> Použití kolchicinu při aterosklerotickém kardiovaskulárním onemocnění

Použití kolchicinu při aterosklerotickém kardiovaskulárním onemocnění

US Pharm

. 2024;49(2):HS2-HS5.





ABSTRAKTNÍ : Kolchicin je široce používaný lék, který má schválení FDA pro více indikací. Colchicin 0,5 mg, s obchodním názvem Lodoco, nedávno získal schválení pro další indikaci v červnu 2023 ke snížení rizika infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace a kardiovaskulárního úmrtí u dospělých pacientů s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASCVD) nebo s mnohočetným rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Kolchicin byl studován v různých studiích, včetně studií COLCOT, LoDoCo a LoDoCo2, které hodnotily protizánětlivé účinky kolchicinu na snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů s prokázanou ASCVD nebo pacientů s rizikem rozvoje ASCVD.



Ateroskleróza je běžné zánětlivé onemocnění způsobené hromaděním cholesterolu, tukových usazenin, buněčných odpadních produktů, vápníku a fibrinu v tepnách. 1 Mnoho současných terapií ke snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD) je založeno na mechanismech pro snížení hladiny cholesterolu za účelem snížení hromadění cholesterolu v tepnách. Zánět má však také kritickou roli v ASCVD, která je nezávislá na hladinách cholesterolu. Zanícený endotel v tepnách přitahuje migraci, adhezi a aktivaci leukocytů, z nichž většinu tvoří neutrofily. C-reaktivní protein (CRP) a interleukin (IL)-6 jsou zánětlivé biomarkery a jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních (KV) příhod. 2 Úloha zánětu přispívajícího k ASCVD vedla k různým studiím, které zkoumaly možnost, že protizánětlivá terapie může zlepšit výsledky KV.

Kolchicin byl poprvé schválen v roce 1961 jako protizánětlivý lék pro léčbu bolesti spojené s dnou. 3 V roce 2009 byla FDA schválena nová formulace pod obchodním názvem Colcrys pro prevenci vzplanutí dny a také pro léčbu familiární středomořské horečky (FMF) a obvykle se předepisuje v dávkách 0,6 mg ústy dvakrát až čtyřikrát. den. 3-5 V červnu 2023 schválila FDA nízkou dávku kolchicinu 0,5 mg denně perorálně pod obchodním názvem Lodoco pro snížení KV příhod u pacientů, kteří již mají ASCVD nebo u těch, u kterých existuje riziko jejího rozvoje. 6

Kolchicin je perorální protizánětlivý lék, který inhibuje polymeraci β-tubulinu na mikrotubuly, čímž zabraňuje aktivaci, degranulaci a migraci neutrofilů. Kolchicin může také interferovat s intracelulárním uspořádáním inflammasomového komplexu v neutrofilech a monocytech, který zprostředkovává aktivaci IL-lp. Tyto protizánětlivé účinky také prokázaly, že kolchicin snižuje vysoce citlivý C-reaktivní protein (hs-CRP). 2



Směrnice American Heart Association pro léčbu pacientů s chronickou koronární chorobou z roku 2023 poskytuje pokyny pro kolchicin. 7 U pacientů s chronickým koronárním onemocněním (CCD) se doporučuje zvážit přidání kolchicinu ke snížení rekurentních příhod ASCVD. Třída doporučení je třída 2b (slabá), což naznačuje, že kolchicin může/může být považován za přiměřený a užitečnost/účinnost je neznámá/nejistá/nejistá nebo není dobře stanovena. Úroveň důkazu je B-R, což naznačuje, že existují středně kvalitní důkazy z jedné nebo více randomizovaných, kontrolovaných studií nebo metaanalýz středně kvalitních randomizovaných, kontrolovaných studií. 7

Pacienti se stabilním onemocněním koronárních tepen jsou stále vystaveni riziku závažných příhod ASCVD navzdory účinným strategiím sekundární prevence, jako jsou změny životního stylu a snížení rizikových faktorů. 7 Doporučuje se, aby byl kolchicin vyhrazen pro pacienty, kteří zůstali ve velmi vysokém riziku ASCVD příhod navzdory maximální tolerované medikační terapii zaměřené na doporučení (GDMT) pro CCD. GDMT zahrnuje inhibitor β-hydroxy β-methylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy (statin), protidestičkovou látku, betablokátor a inhibitor renin-angiotensinového systému (RAS). Je důležité si uvědomit, že doporučená dávka přípravku Lodoco pro léčbu CCD je 0,5 mg denně na základě dávky testované v klinických studiích a očekává se, že bude dostupná pouze jako značkový lék. 7

Lodoco je schváleno jako 0,5mg tableta k užívání ústy jednou denně s jídlem nebo bez jídla. 8 Celkově je kolchicin dobře snášen, přičemž dvěma nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální (GI) nevolnost, včetně nauzey, zvracení a průjmu (23 %) a myalgie (21 %). 9 Pacienti by neměli užívat kolchicin, pokud současně užívají silné inhibitory cytochromu 3A4 (CYP3A4) nebo inhibitory permeabilního glykoproteinu (P-gp) (klaritromycin, ketokonazol nebo léky obsahující ritonavir) kvůli život ohrožující a fatální toxicitě kolchicinu. Pacienti s renálním selháním (clearance kreatininu <15 ml/min), závažným jaterním selháním nebo preexistujícími krevními dyskraziemi a pacienti, kteří mají přecitlivělost na kolchicin nebo kteroukoli neúčinnou složku kolchicinu, by se měli vyhnout užívání léku. 8



Kromě toho má kolchicin mnoho varování a opatření. 8 Kolchicin může způsobit myelosupresi, leukopenii, granulocytopenii, trombocytopenii, pancytopenii a aplastickou anémii, stejně jako neuromuskulární toxicitu a rhabdomyolýzu. Současné užívání kolchicinu s léky, které snižují metabolismus kolchicinu, jako jsou inhibitory CYP3A4 inhibitorů P-gp (např. klarithromycin, ketokonazol nebo léky obsahující ritonavir), zvyšuje riziko toxicity kolchicinu. 8 Kromě toho současné užívání kolchicinu a inhibitorů HMG-CoA reduktázy, gemfibrozilu a fenofibrátu nebo cyklosporinu může mít potenciál pro rozvoj myopatie. Riziko také zvyšuje přítomnost poruchy funkce jater nebo ledvin. GI symptomy jsou často prvním příznakem toxicity kolchicinu a měly by urychlit vyhodnocení. Muži s reprodukčním potenciálem by měli být informováni, že neplodnost způsobená kolchicinem je vzácná a může být reverzibilní. 8

STŮL 1 nastiňuje běžné lékové interakce s Lodoco, reakci a doporučení.



ODŮVODNĚNÍ

Zkouška CANTOS

Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která zkoumala použití kanakinumabu u vysoce rizikových pacientů s prokázanou ASCVD, kteří již přežili infarkt myokardu (IM). Primárním cílovým parametrem studie byl IM, cévní mozková příhoda nebo KV úmrtí. 10 Canakinumab je anti-IL-1β monoklonální protilátka pro SC injekci, která je v současnosti schválena FDA pro juvenilní idiopatickou artritidu a Stillovu chorobu. jedenáct Studie hodnotila, zda mechanismus snížení zánětu bez snížení hladiny lipidů může snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Pacienti byli zahrnuti, pokud byli ve věku ≥ 18 let, měli hs-CRP ≥ 2 mg/dl a měli IM v posledních 30 dnech. Pacienti byli randomizováni k léčbě kanakinumabem 50 mg, 150 mg nebo 300 mg oproti placebu. Kanakinumab 50 mg a 150 mg a placebo byly podávány SC jednou za 3 měsíce; dávka 300 mg byla podávána každé 2 týdny ve dvou dávkách, poté jednou za 3 měsíce. 10





Celkově studie CANTOS dospěla k závěru, že kanakinumab v dávce 150 mg SC každé 3 týdny vedlo ve srovnání s placebem ke snížení závažných nežádoucích KV příhod, nezávisle na snížení hladiny lipidů. 10 Primární cílový ukazatel četnosti výskytu IM, cévní mozkové příhody nebo KV úmrtí při sledování po 3,7 letech byl 4,50 příhod na 100 osoboroků ve skupině s placebem; 4,11 příhod na 100 osoboroků ve skupině s kanakinumabem 50 mg (poměr rizika [HR] 0,93; 95% CI, 0,80-1,07; P = 0,30); 3,89 příhod na 100 osoboroků ve skupině 150 mg (HR 0,85; 95% CI, 0,74-0,98; P = 0,02075 s prahem P hodnota 0,02115); a 3,90 příhod na 100 osoboroků ve skupině 300 mg (HR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99; P = 0,031, s prahem P hodnota 0,01058). 10 Navzdory těmto výsledkům nezískal kanakinumab schválení FDA pro CVD, protože kanakinumab byl spojen s vyšším výskytem fatálních infekcí ve srovnání s placebem (míra výskytu 0,31 vs. 0,18 příhody na 100 osoboroků; P = 0,02). 10-12 Výsledky této studie však poskytly silné důkazy o protizánětlivých výsledcích léčby ASCVD a vedly k možnosti, že kolchicin bude studován pro podobné výsledky.





COLCOT Trial

Studie Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction (COLCOT) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která zkoumala 0,5 mg kolchicinu denně u pacientů během 30 dnů po infarktu myokardu. 13 Celkem bylo randomizováno 4 745 pacientů, z toho 2 366 ve skupině s kolchicinem a 2 379 pacientů ve skupině s placebem. Studie byla provedena ve 167 centrech ve 12 zemích od prosince 2015 do srpna 2018 s mediánem sledování 22,3 měsíce. Pacienti byli způsobilí, pokud byli ve věku ≥ 18 let, měli IM do 30 dnů před zařazením do studie, dokončili všechny plánované perkutánní revaskularizační procedury a byli léčeni podle národních doporučení (protidestičková léčba, statiny, inhibitory RAS a betablokátory ). Průměrný věk pacientů byl 60,6 let, 19,2 % byly ženy a 72,5 % byli běloši. Pacienti byli zařazeni v průměru po 13,5 dnech od IM a 93,0 % pacientů podstoupilo perkutánní koronární intervenci kvůli IM. Celkem 98,8 % pacientů užívalo aspirin, 97,9 % protidestičkovou látku jinou než aspirin a 99,0 % statin. 13

Primární cílový ukazatel úmrtí z KV příčin, resuscitované srdeční zástavy, IM, cévní mozkové příhody nebo urgentní hospitalizace pro anginu pectoris vedoucí k revaskularizaci se vyskytl u 131 (5,5 %) pacientů ve skupině s kolchicinem a u 170 (7,1 %) ve skupině s placebem (HR 0,77 95 % CI, 0,61-0,96; P = 0,02). Celkově u pacientů s nedávným IM vedlo kolchicin v dávce 0,5 mg denně k významně nižšímu riziku ischemických KV příhod než placebo. Pozitivní protizánětlivé vlastnosti nízké dávky kolchicinu uváděné v této studii vedly k dalším studiím, včetně LoDoCo a LoDoCo2. 13



Zkoušky LoDoCo a LoDoCo2

Studie Kolchicin u pacientů s chronickou koronární nemocí (LoDoCo) byla otevřená studie zahrnující 532 pacientů – 270 randomizovaných na kolchicin 0,5 mg a 250 na placebo. Studie LoDoCo zjistila, že riziko akutních KV příhod bylo nižší u pacientů, kteří dostávali 0,5 mg kolchicinu denně ve srovnání s placebem. 14 Primárním cílovým parametrem studie LoDoCo byla složená incidence akutního koronárního syndromu (ACS), mimonemocniční srdeční zástavy nebo nekardioembolické ischemické cévní mozkové příhody a vyskytla se u 15 z 282 pacientů (5,2 %), kteří dostávali kolchicin, au 40 z 250 pacientů (16 %) ve skupině s placebem (HR 0,33; 95% CI, 0,18-0,59; P <.001). Celkově studie LoDoCo dospěla k závěru, že kolchicin v dávce 0,5 mg denně, kromě statinů a dalších standardních terapií sekundární prevence, je účinný pro prevenci KV příhod u pacientů se stabilním koronárním onemocněním. Výsledky zkoušky LoDoCo vedly ke zkoušce LoDoCo2. 14-16



LoDoCo2 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávající kolchicin 0,5 mg s placebem u dospělých s chronickým koronárním syndromem. patnáct Do studie LoDoCo2 bylo zahrnuto celkem 5 522 pacientů, z toho 2 762 ve skupině s kolchicinem a 2 760 ve skupině s placebem, provedené ve 33 centrech v Austrálii a Nizozemsku. Zkouška probíhala od srpna 2014 do prosince 2018, poté následovalo 28,6 měsíce na sledování. patnáct Do studie byli zahrnuti pacienti ve věku 35 až 82 let s koronárním onemocněním prokázaným koronarografií, CT angiografií a skenem kalcia v koronární arterii (CAC) s CAC skóre ≥ 400 Agatstonových jednotek, kteří byli klinicky stabilní po dobu alespoň 6 měsíců. Pacientky byly vyloučeny, pokud byly těhotné/pravděpodobně budou těhotné nebo kojily, měly poruchu ledvin prokázanou sérovým kreatininem >150 mg/dl nebo odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace <50 ml/min/1,73 m 2 , funkční klasifikace New York Heart Association ≥3, středně těžké nebo těžké onemocnění srdeční chlopně pravděpodobně vyžadující intervenci, závislost nebo křehkost nebo očekávaná délka života < 5 let, periferní neuritida, myositida, výrazná myosenzitivita na statiny, vyžadovala dlouhodobou léčbu kolchicinová terapie nebo zařazení do jiné studie. patnáct



Studie měla úvodní období, ve kterém pacienti dostávali otevřený kolchicin 0,5 mg denně po dobu 1 měsíce. Pokud tolerovali kolchicin bez nepřijatelných vedlejších účinků, byli randomizováni buď na kolchicin 0,5 mg denně, nebo na placebo. Průměrný věk pacientů byl 66 ± 8,6 let, 15,3 % byly ženy, 11,7 % byli současní kuřáci a 18,2 % mělo diabetes; 84,4 % mělo v anamnéze AKS a u 68,2 % pacientů došlo k AKS více než 24 měsíců před randomizací. Většina pacientů (99,7 %) užívala protidestičkovou látku nebo antikoagulancia, 96,6 % hypolipidemikum, 62,1 % betablokátor a 71,7 % inhibitor RAS. Primární cílový ukazatel KV mortalita, spontánní IM, ischemická cévní mozková příhoda nebo koronární revaskularizace vyvolaná ischemií se vyskytly u 6,8 % ve skupině s kolchicinem oproti 9,6 % ve skupině s placebem (HR 0,69; 95% CI, 0,57–0,83; P <.001; počet potřebný k ošetření = 36). patnáct

Celkově studie LoDoCo2 uvedla, že u pacientů s CCD kolchicin v dávce 0,5 mg denně zlepšil KV výsledky. Výsledky studií LoDoCo a LoDoCo2 jsou v souladu s výsledky studií CANTOS a COLCOT, které podporují přínosy léků s protizánětlivými vlastnostmi pro snížení výskytu KV příhod. 10:13-16



ROLE LÉKÁRNÍKA

Lékárníci by si měli být vědomi odlišné indikace, informací o předepisování, dávkování, načasování a trvání léčby kolchicinem. Lodoco je indikován pro CCD v dávce 0,5 mg denně. Lékárníci mohou doporučit toto činidlo pro pacienty, kteří jsou ve vysokém riziku ASCVD navzdory GDMT. Kromě toho by lékárníci měli informovat pacienty o nežádoucích účincích léků a lékových interakcích.





ZÁVĚR

Souhrnně lze říci, že kolchicin byl používán jako protizánětlivá látka k léčbě především dny, FMF a nově vznikající indikace pro snížení rizika ASCVD. Ve srovnání se značkou Colcrys je Lodoco doporučován u pacientů s CCD ke snížení recidivujících příhod ASCVD. Lékárníci by si měli být vědomi, že doporučená dávka kolchicinu pro léčbu CCD je 0,5 mg a očekává se, že bude k dispozici pouze pod značkou Lodoco.







REFERENCE

1. American Heart Association. Co je ateroskleróza? 6. listopadu 2020. www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024.
2. Deftereos SG, Beerkens FJ, Shah B, et al. Kolchicin u kardiovaskulárních onemocnění: hloubkový přehled. Oběh. 2022;145(1):61-78.
3. LiverTox: Klinické a výzkumné informace o poškození jater vyvolaném léky [Internet]. Bethesda, MD: Národní institut diabetu a trávicích a ledvinových chorob; 2012-. kolchicin. [Aktualizováno 26. října 2017]. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Příbalový leták Colcrys (kolchicin). Philadelphia, PA: AR Scientific, Inc.; 2009.
5. Národní zdravotní služba. Jak a kdy užívat kolchicin. 2. prosince 2022. www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024.
6. Aréna klinických zkoušek. Lodoco (kolchicin) pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění, USA. 24. července 2023. www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023.
7. Virani SS, Newby K, Arnold SV a kol. 2023 Směrnice AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA pro léčbu pacientů s chronickým koronárním onemocněním: zpráva Společného výboru American Heart Association/American College of Cardiology pro pokyny pro klinickou praxi. J Am Coll Cardiol. 2023;82(9):833-955.
8. Příbalový leták Lodoco (kolchicin). Parsippany, NJ: Agepha Pharma USA, LLC; 2023.
9. Kolchicin: informace o lécích. In: Lexicomp online. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023. https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, a kol. Protizánětlivá léčba kanakinumabem pro aterosklerotické onemocnění. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
11. Příbalový leták Ilaris (canakinumab). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009.
12. Lou N. FDA odmítá kanakinumab v prevenci KVO. Medpage dnes. 2018. www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023.
13. Tardif JC, Kouz S, Waters D, et al. Účinnost a bezpečnost nízké dávky kolchicinu po infarktu myokardu. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505.
14. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Nízkodávkovaný kolchicin pro sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410.
15. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al; LoDoCo2 zkušební vyšetřovatelé. Kolchicin u pacientů s chronickým koronárním onemocněním. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
16. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW a kol.; Vyšetřovatelé LoDoCo2. Účinek nízké dávky kolchicinu u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen: zdůvodnění studie LoDoCo2, design a základní charakteristiky. Jsem srdce J. 2019;218:46-56.



Obsah tohoto článku má pouze informativní charakter. Obsah není zamýšlen jako náhrada za odborné poradenství. Spoléhání se na jakékoli informace uvedené v tomto článku je výhradně na vaše vlastní riziko.