Interakce mezi střevní mikrobiotou a běžnými kardiovaskulárními léky
US Pharm. 2023;48(2):18-21.
ABSTRAKT: Lidský mikrobiom se skládá z různých bakterií, hub, prvoků a virů, které mohou ovlivnit nebo být ovlivněny perorálně požitými léky. Zejména mikroorganismy v gastrointestinálním traktu mohou aktivovat, inaktivovat nebo modifikovat perorální léky na toxické metabolity, což vede ke změnám v biologické dostupnosti léku, což může mít dopad na péči o pacienta. Farmkomikrobiomika, relativně nová věda zahrnující interakce mezi mikrobiotou a léky pro léčbu onemocnění, by mohla být zásadní pro pochopení variability reakcí pacientů na tyto léky. Některé střevní mikroby specificky ovlivňují farmakokinetiku řady běžných kardiovaskulárních léků. Zkoumání komplexního vztahu mezi střevním mikrobiomem a kardiovaskulárními léky podpoří cestu k větší personalizaci medikamentózní terapie k dosažení pozitivních zdravotních výsledků pro všechny pacienty.
Mikroorganismy tak malé, že jsou pouhým okem neviditelné, jsou přítomny téměř na všech částech lidského těla, včetně gastrointestinálního traktu, kůže a plic. Tyto mikrobioty jsou často označovány jako „neviditelný orgán“, protože jsou částečně zodpovědné za trávení, syntézu vitamínů, obranu proti patogenům a další příznivé účinky. Zdravá mikrobiota – obsahující více mikrobiálních buněk než lidské tělo, které obývá – obsahuje širokou škálu různých bakterií, hub, prvoků a virů a její složení je utvářeno každým aspektem života, včetně geografie a stravy. 1 Ačkoli znalosti o mikrobiotě, která tvoří lidský mikrobiom, pocházejí z poloviny 80. let 19. století, systematické studie vztahů mikrob-hostitel nebyly prováděny až do relativně nedávné doby, po rozšíření nových technologií genomické analýzy. Jeden z těchto nově vznikajících studijních oborů farmakomikrobiomika , zkoumá interakce mezi mikrobiotou člověka a léky na léčbu nemocí. 1
Bylo prokázáno, že zejména střevní mikrobiom může ovlivnit nebo být ovlivněn mnoha běžně předepisovanými léky. 2 Orálně podávané léky cestují po délce trávicího traktu, než se dostanou do střev, kde jsou nakonec absorbovány do systémové cirkulace. Jak je uvedeno v OBRÁZEK 1 Mikroorganismy v gastrointestinálním traktu mohou aktivovat, inaktivovat nebo dokonce modifikovat perorální léky na toxické metabolity, což vede ke změnám v biologické dostupnosti léků, které by mohly ovlivnit péči o pacienta. 3-8 Běžně používané léky také ovlivňují hojnost a rozmanitost mikrobiomu, v důsledku čehož ovlivňují trávení, syntézu vitamínů a další.
Je známo, že mikrobiota ovlivňuje farmakokinetiku mnoha běžných kardiovaskulárních léků. Západní strava, která má obvykle vysoký obsah zpracovaných potravin, má tendenci zvyšovat u pacienta riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění; navíc je přímo spojena s dysbiózou nebo narušením normální střevní mikroflóry. 9 Vzhledem k prevalenci západní stravy, dysbióze a kardiovaskulárním onemocněním jsou kardiovaskulární léky ve Spojených státech trvale některé z nejčastěji vydávaných léků. Znalost farmakomikrobiomiky kardiovaskulárních léků by proto mohla být zásadní pro pochopení variability reakcí pacientů na tyto léky.
Amlodipin a Nifedipin
Amlodipin a nifedipin jsou blokátory kalciových kanálů, které se používají k léčbě hypertenze. Oxidační reakce střevních mikroorganismů biotransformují tyto látky na neaktivní metabolity, které jsou pak vylučovány stolicí. 4 Ačkoli mnoho pacientů dosáhne terapeutického účinku těchto léků navzdory bakteriální inaktivaci části dávky, nedávné klinické studie identifikovaly některé běžné situace, které mohou ovlivnit celkové terapeutické přístupy pro tyto léky.
V jedné studii Yoo a kolegové zkoumali společné podávání amlodipinu a ampicilinu, aby zjistili, jak antibiotická terapie ovlivňuje střevní mikrobiom a farmakokinetiku amlodipinu. Když byla antibiotika podávána s amlodipinem, biotransformační účinek střevního mikrobiomu byl potlačen a systémová biologická dostupnost amlodipinu byla zvýšena. 4 Rychlost a rozsah absorpce amlodipinu byly významně zvýšeny během současného podávání s ampicilinem, protože střevní mikrobiom byl narušen a méně pravděpodobné, že deaktivuje lék. Tento účinek platí, když byly použity jiné třídy antibiotik, jako jsou tetracykliny, makrolidy a cefalosporiny. 4 Ačkoli je obtížné určit rozsah a klinický dopad této interakce, může být důležité pacienty sledovat, aby se zajistilo, že nedojde k žádným supraterapeutickým účinkům, jako je hypotenze, vzhledem ke zvýšené biologické dostupnosti amlodipinu při současném podávání s určitými antibiotiky.
Zhang a kolegové zkoumali možné účinky nadmořské výšky na hypoxii a diverzitu a aktivitu střevních mikrobů. 3 Vědci věděli, že střevní mikroflóra inaktivuje nifedipin, simulovali vysokohorské prostředí s nízkým obsahem kyslíku a sledovali počet přítomných mikroorganismů a také jejich biologickou aktivitu. Hypoxické prostředí mělo za následek snížení počtu Enterobacteriaceae , gramnegativní tyčinka, která je normální součástí střevního mikrobiomu a jedním z organismů odpovědných za tuto metabolickou deaktivaci. 3 Výzkumníci předpokládali, že přítomnost menšího počtu těchto organismů by mohla znamenat vyšší biologickou dostupnost nifedipinu, což by mohlo mít významné účinky na cestovatele, kteří rychle přecházejí z prostředí s nízkou nadmořskou výškou do prostředí s vysokou nadmořskou výškou. 3
Diltiazem
Diltiazem je nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu, který se používá při léčbě hypertenze a anginy pectoris. Toto léčivo na srdce podléhá jaternímu metabolismu prostřednictvím CYP3A4 a CYP2D6 na dva aktivní metabolity, desacetyldiltiazem a desmethyldiltiazem. 5 V nedávném výzkumu Zimmermann a kolegové identifikovali bakterii v lidském střevě, která také obsahuje enzymy, které metabolizují diltiazem na tyto dva aktivní metabolity. 5 mikroorganismus, Bacteroides thetaiotaomicron, může používat tyto enzymy k deacetylaci určitých cukrů jako součást normálního trávicího procesu, což znamená, že účinky na diltiazem jsou náhodné. 10 Jak moc střevní mikrobiom ovlivňuje farmakologické účinky diltiazemu na krevní tlak nebo srdeční frekvenci, zůstává neznámé, ale je jasné, že sérové koncentrace původního léčiva a jeho méně aktivních metabolitů jsou ovlivněny metabolickou kapacitou B thetaiotaomikron ve střevě, když je tento organismus přítomen. 10
Aspirin
Ačkoli si mnoho lidí užívá svůj každodenní šálek kávy, většina si pravděpodobně neuvědomuje, jak káva ovlivňuje střevní mikrobiom, zejména ve vztahu k aspirinu. V prospektivní studii Kima a kolegů změnilo podávání extraktu z kávových zrn biodiverzitu střevních bakterií, což vedlo ke zvýšení počtu Lactobacillaceae a Muribaculaceae organismů ve střevě a snížení in Proteobakterie , Helicobacteriaceae , a Bacteroidaceae koncentrace. 6 Výzkumníci také hodnotili krevní koncentrace aspirinu u myší a dospělých mužů léčených kombinací extraktu z kávových zrn a aspirinu. Střevní bakterie hydrolyzují aspirin na ionizovanou formu, která se méně pravděpodobně vstřebává ve střevech, ale protože extrakt z kávových zrn narušuje aktivitu střevních mikrobů, kombinace kávy a aspirinu vedla ke zvýšeným koncentracím neionizovaného, vysoce biologicky dostupného léčiva (absolutní nárůst absorpce byla velmi malá). 6
Je zajímavé, že kromě kardiovaskulárního použití může aspirin také poskytovat ochranný účinek proti kolorektálnímu karcinomu tím, že moduluje střevní flóru. Výsledky pilotní randomizované, kontrolované studie Prizmenta a kolegů u 50 pacientů ukázaly, že šestitýdenní léčba aspirinem byla spojena se zvýšením počtu Akkermansie organismů, které byly spojovány se zlepšeným přežitím a protirakovinnými imunitními reakcemi u pacientů s kolorektálním karcinomem. jedenáct Aspirin také snížil koncentrace Parabacteroides a chtěl druhů, které jsou u těchto pacientů typicky zvýšené. jedenáct
statiny
Je známo, že třída statinů inhibuje enzym syntetizující cholesterol 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázu, který je přítomen u lidí a v některých bakteriálních organismech, jako je např. Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium . Interakce mezi statiny, metabolismem žlučových kyselin, syntézou cholesterolu a střevním mikrobiomem jsou poměrně složité; proto byly cílem mnoha nedávných studií. Důležité je, že některé druhy střevní mikroflóry (včetně dobře prostudovaných probiotických kmenů, jako je např Lactobacillus a Bifidobacterium ) jsou životně důležité zdroje skupiny enzymů známých jako hydrolázy žlučových solí (BSH). 12 Žlučové soli jsou syntetizovány z cholesterolu v játrech a poté metabolizovány střevním mikrobiomem na různé deriváty žlučových solí, které jsou pak reabsorbovány a dále metabolizovány játry, čímž vzniká velký, různorodý soubor komplexních žlučových solí, které pomáhají trávení a může chránit před škodlivými organismy, jako je např Clostridium difficile . 12 Protože koncentrace LDL-cholesterolu nepřímo korelují s cirkulujícími žlučovými kyselinami, byla vyslovena hypotéza, že účinek statinů na snížení cholesterolu může souviset s aktivitou BSH obsahujících bakterie, jako je např. Lactobacillus . V randomizované, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 127 účastníků léčba probiotiky Lactobacillus reuteri bylo prokázáno, že významně snižuje koncentrace LDL-cholesterolu. 13
Jedinečně mezi statiny je lovastatin proléčivo, které musí být metabolizováno střevním mikrobiomem z uzavřeného kruhu gama-laktonu na formu beta hydroxykyseliny s otevřeným kruhem, aby byl aktivní. 7 Yoo a kolegové zkoumali narušení bioaktivace lovastatinu střevním mikrobiomem u potkanů léčených antibiotiky, kterým bylo podáváno několik různých antibiotik, včetně ampicilinu a širokospektrální antibiotické směsi sestávající z cefadroxilu, oxytetracyklinu a erytromycinu. 7 Koncentrace aktivního metabolitu lovastatinu byla přibližně o 60 % nižší u potkanů léčených antibiotiky než u kontrolních potkanů, kterým antibiotika nebyla podávána. 7 Tyto výsledky naznačují, že antibiotika mohou snížit účinnost lovastatinu tím, že naruší bioaktivaci proléčiva ve střevním mikrobiomu.
Úvaha o tom, jak mikrobiom přímo ovlivňuje farmakokinetiku lovastatinu a jak třída statinů snižuje množství specifických bakteriálních druhů, a proto moduluje enzymy podílející se na metabolismu žlučových kyselin, ukazuje, že nejběžnější léky na snížení cholesterolu mají také vliv na kritickou střevní mikroflóru pacientů a jejich kardiovaskulární zdraví. 7.13 Zkoumání složitých vztahů existujících mezi střevním mikrobiomem a kardiovaskulárními léky, včetně terapií snižujících cholesterol, by mělo pokračovat.
Digoxin
Digoxin je srdeční glykosid, který se používá k léčbě fibrilace síní a srdečního selhání. Ve dvacátých letech minulého století vědci poprvé zjistili, že někteří lidé užívající digoxin vylučovali neaktivní metabolit dihydrodigoxin, který vzniká nefyziologickou redukcí laktonového kruhu. 8 Nedávno studie identifikovaly určitý kmen střevní bakterie pomalý eggerthella jako jediný možný zdroj tohoto metabolického procesu in vivo. 8.14 Odhaduje se, že 10 % pacientů s digoxinem je postiženo tímto jevem, přičemž velká část perorálně podané dávky digoxinu je inaktivována střevní flórou jedince. Ve studii provedené Lindenbaumem a kolegy antibiotická terapie inhibovala tento proces deaktivace, což vedlo k téměř dvojnásobnému zvýšení sérových koncentrací digoxinu. patnáct
Kromě určení konkrétního kmene a pomalu Haiser a kolegové odpovědní za tento metabolický proces zjistili, že aminokyselina arginin v potravě snižuje inaktivaci digoxinu. 8 Arginin je nezbytný pro růst a pomalu a na myších modelech se zdá, že suplementace argininu zvyšuje růst organismu a současně inhibuje jeho metabolickou deaktivaci digoxinu. 8 Výzkumníci předpokládali, že studie účinků střevního mikrobiomu by jednoho dne mohly informovat precizní medicínu tím, že by řídily dietní nebo doplňkové intervence zaměřené na modifikace střevní flóry. 8
Warfarin
Antikoagulant warfarin je antagonista vitaminu K dobře známý pro svůj úzký terapeutický index a nutnost pečlivého terapeutického sledování. Mezi organismy, které jsou relevantní u pacientů užívajících warfarin, patří Escherichia coli a Shigella druhy, z nichž oba hrají klíčovou roli v biosyntéze menachinonu nebo vitaminu K 2 . 16 Výzkum Wanga a kolegů zjistil pozitivní korelaci mezi množstvím vitamínu K ve výkalech a množstvím vitamínu K Escherichia-Shigella ve střevním mikrobiomu jedince. 2 Protože větší počet těchto organismů vede k vyšší produkci vitaminu K, mohou tito pacienti zaznamenat sníženou odpověď na léčbu warfarinem. A naopak hojnost střevních mikrobů Enterococcus byl spojen s nízkými koncentracemi vitaminu K ve stolici a zvýšenou odpovědí na léčbu warfarinem. 2 Vzhledem k tomu, že poddávkování nebo předávkování warfarinem může mít za následek katastrofální následky pro pacienty, je třeba dále zkoumat účinky variability mikrobiomu na syntézu vitaminu K jako prostředek k posouzení odpovědi jednotlivých pacientů na léčbu warfarinem.
Amiodaron
Antiarytmikum amiodaron se často používá k léčbě komorové tachykardie a fibrilace; vzhledem k úzkému terapeutickému indexu tohoto léku se však při nadměrné expozici amiodaronu vyskytla orgánová toxicita. Matušková a kolegové prokázali, že potkanům bylo podáváno probiotikum obsahující konkrétní kmen E-coli Nissle 1917 zaznamenal plazmatické koncentrace amiodaronu až 1,4krát vyšší než koncentrace u kontrolních potkanů, kterým byl podáván buď fyziologický roztok nebo neprobiotický kmen E-coli . 17 Přesná příčina zvýšené biologické dostupnosti u tohoto specifického organismu nebyla identifikována, ale zvýšená absorpce léčiva do systémové cirkulace je věrohodným vysvětlením. Teorie pro tuto zvýšenou absorpci zahrnují 1) snížení lokálního pH zprostředkované mikroorganismy, které ionizují a usnadňují absorpci amiodaronu přes slizniční vrstvu a 2) zvýšení exprese konkrétního transportéru buněčné membrány, který zprostředkovává vychytávání amiodaronu. 17 Stejně jako u warfarinu je pro úzký terapeutický index a nežádoucí účinky amiodaronu klíčové lépe porozumět vlivu mikroflóry na tento lék.
Závěr
Každý člověk skrývá individuálně odlišný střevní mikrobiom, který může být měněn mnoha věcmi, jako je strava, životní prostředí a kardiovaskulární léky. Ukazuje se, že běžně používané kardiovaskulární léky se propojují s „neviditelným orgánem“ člověka mnoha a nepředvídatelnými způsoby. Studie, na které se zde odkazuje, popisují rané důkazy, že mikrobiom pacienta přímo ovlivňuje farmakokinetiku léků, stejně jako léky mění koncentrace mnoha typů lidských gastrointestinálních mikroorganismů. Zkoumání komplexního vztahu mezi střevním mikrobiomem a kardiovaskulárními léky podpoří cestu k větší personalizaci medikamentózní terapie k dosažení pozitivních zdravotních výsledků pro všechny pacienty.
REFERENCE
1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. Human Microbiome Project, personalizovaná medicína a zrod farmakomikrobiomiky. Curr Pharmacogenomics Personalized Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X a kol. Střevní mikroby, Enterococcus a Escherichia-Shigella ovlivnit reakce pacientů s náhradou srdeční chlopně na antikoagulační warfarin. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y a kol. Plató hypoxie zeslabuje metabolickou aktivitu střevní flóry, aby se zvýšila biologická dostupnost nifedipinu. distribuce drog. 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Účinky perorálně podávaných antibiotik na biologickou dostupnost amlodipinu: léková interakce zprostředkovaná střevní mikrobiotou. J Hypertens . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapování metabolismu lidských mikrobiomů pomocí střevních bakterií a jejich genů. Příroda. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Příjem kávy zvyšuje absorpci aspirinu u myší úpravou střevního mikrobiomu. Lékárnictví. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV a kol. Lékové interakce mezi lovastatinem a antibiotiky zprostředkované střevní mikrobiotou. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mechanistický pohled na inaktivaci digoxinu pomalý eggerthella rozšiřuje naše znalosti o jeho farmakokinetice. Střevní mikroby . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Interakce západní strava-mikrobiom-hostitel a její role v metabolickém onemocnění. Živiny. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW, a kol. Struktura střevního mikrobiálního enzymu metabolizujícího diltiazem naznačuje možný způsob vazby substrátu. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC, et al. Randomizovaná klinická studie: perorální aspirin 325 mg denně oproti placebu mění složení střevních mikrobů a bakteriální taxony spojené s rizikem kolorektálního karcinomu. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O’Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Hydrolázy žlučových solí: strážci metabolismu žlučových kyselin a přeslechy hostitel-mikrobiom v gastrointestinálním traktu. PLoS Pathog. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Snížení cholesterolu a inhibice absorpce sterolů Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: randomizovaná kontrolovaná studie. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Bakterie inaktivující digoxin: identifikace ve flóře lidského střeva. Věda. 1983;220(4594):325-327.
[PubMed] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et al. Inaktivace digoxinu střevní flórou: zvrat antibiotickou terapií. N Engl J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Biosyntéza menaquinonu (vitaminu K2): důkaz, že Escherichia coli menD gen kóduje jak aktivity syntázy 2-sukcinyl-6-hydroxy-2,4-cyklohexadien-1-karboxylové kyseliny, tak aktivity alfa-ketoglutarát dekarboxylázy. J Bacteriol . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matušková Z, Anzenbacherová E, Večera R, et al. Podávání probiotik může změnit farmakokinetiku léčiva: účinek E. coli Nissle 1917 na absorpci amiodaronu u potkanů. PLoS One. 2014;9(2):e87150.
Obsah tohoto článku má pouze informativní charakter. Obsah není zamýšlen jako náhrada za odborné poradenství. Spoléhání se na jakékoli informace uvedené v tomto článku je výhradně na vaše vlastní riziko.
