Potenciální prostředek pro oddálení diabetu 1. typu
US Pharm. 2022; 47 (11): 24-26.
ABSTRAKT: Diabetes mellitus 1. typu (T1DM), autoimunitní onemocnění, postihuje ve Spojených státech více než 1 milion lidí a přibližně u 50 % těchto pacientů se vyvinou komplikace související se zvýšenou hladinou glukózy v krvi. V současné době neexistují žádné terapie schválené FDA pro oddálení nástupu nebo progrese T1DM; nicméně teplizumab – monoklonální protilátka, která prokázala účinnost v klinických studiích – je přezkoumáván FDA. Pokud bude schválen, stane se teplizumab první chorobu modifikující terapií T1DM. Vzhledem k jejich vysoké dostupnosti pro pacienty by se lékárníci mohli zapojit do včasné identifikace těch pacientů, u kterých by bylo použití této látky nejpřínosnější.
Diabetes, chronický zdravotní stav, který zhoršuje způsob, jakým tělo přeměňuje cukr na energii, postihuje více než 37 milionů lidí ve Spojených státech. 1 Existují tři hlavní typy diabetu: diabetes mellitus 1. typu (T1DM), diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a gestační diabetes (GDM). T1DM nastává, když jsou buňky těla produkující inzulín (beta buňky) napadeny T buňkami prostřednictvím autoimunitního procesu. Inzulin, hormon produkovaný pankreatickými beta buňkami v těle, je nutný k přeměně glukózy na energii, která je nezbytná pro přežití. Přesněji řečeno, inzulin stimuluje transport glukózy přes buněčné membrány prostřednictvím translokace glukózových transportérů do plazmatické membrány; tento proces umožňuje glukóze vstoupit do buněk svalů, jater a tuku, aby byla využita pro energii. Protože nejsou schopni produkovat svůj vlastní inzulín pro regulaci hladiny glukózy v krvi, musí pacienti s T1DM užívat vícekrát denně injekce exogenního inzulínu nebo dostávat kontinuální infuzi inzulínu.
Dříve známý jako juvenilní cukrovka T1DM je obvykle diagnostikován u dětí a mladých dospělých, přičemž vrcholný věk je kolem 13 až 14 let. dva Poškození beta buněk pankreatu začíná měsíce až roky před nástupem příznaků, takže jakmile se příznaky projeví, mohou být velmi závažné. Prevalence T1DM u dospělých se pohybuje od 5 % do 10 %.
Pro srovnání, ačkoli je T2DM také způsoben dysregulací inzulínu v těle, dysregulace je způsobena rezistencí těla na inzulín, na rozdíl od ztráty produkce inzulínu u T1DM. dva Na rozdíl od T1DM se T2DM obvykle vyvíjí v průběhu let a je častější u dospělých než u dětí. Třetí hlavní typ diabetu, GDM, se může vyvinout u těhotných žen bez diabetu v anamnéze. Přesná příčina GDM není jasná, ale předpokládá se, že tento stav je způsoben velkými hormonálními změnami, ke kterým dochází během těhotenství.
Genetické a environmentální faktory přispívají k riziku rozvoje T1DM a T2DM a riziko T1DM je vyšší u dětí s postiženými blízkými příbuznými z důvodu genového polymorfismu. dva Pokud příznaky hyperglykémie zůstanou bez povšimnutí a vysoká hladina cukru v krvi zůstane neléčená, pacient je ohrožen život ohrožujícími akutními komplikacemi, jako je diabetická ketoacidóza (DKA). Ačkoli je u každého s diabetem riziko rozvoje DKA, u pacientů s T1DM – kvůli absenci produkce inzulínu – je mnohem pravděpodobnější, že se u nich vyvine DKA než u pacientů s T2DM; ve skutečnosti je často prvním příznakem u nediagnostikovaných pacientů s T1DM. 3 Mezi dlouhodobé komplikace nekontrolovaného diabetu patří poškození malých a velkých krevních cév v těle, což může vést k srdečnímu infarktu, mrtvici, slepotě a poškození ledvin a riziko těchto komplikací se zvyšuje, čím déle zůstává diabetes neléčený. Studie ukázaly, že nejlepší metodou prevence akutních a chronických komplikací je přísná kontrola hladiny glukózy v krvi pomocí léků a úpravy životního stylu. 4
Aktuální terapeutické možnosti pro T1DM
Úplná destrukce pankreatických beta buněk v kombinaci s nedostatkem vhodných opravných mechanismů ostrůvkových buněk vede v konečném důsledku ke zhoršené glykemické kontrole u T1DM. 5 Exogenní inzulínová substituční terapie je nezbytná pro pacienty s T1DM. Jedinou možností doplňkové léčby u T1DM schválenou FDA je pramlintid. Ačkoli nejsou v současné době schváleny pro klinické použití v USA, transplantace celého pankreatu a transplantace buněk pankreatických ostrůvků jsou potenciálními možnostmi léčby T1DM.
Transplantace buněk ostrůvků čelí mnoha problémům. Protože to není standardní léčba T1DM v USA a je považována za experimentální, musí zúčastněné nemocnice požádat FDA o povolení k provádění klinického výzkumu. Mezi další obtíže patří špatné přihojení cév po transplantaci, rozsáhlá smrt ostrůvků po transplantaci, nedostatek dostupných ostrůvků po transferu a potřeba najít vhodné dárce. Vyvíjejí se však snahy využít přínosy kmenových buněk pro transplantaci ostrůvků ke zlepšení účinnosti. 5
Pramlintid je analog amylinu, který působí jako doplněk inzulínu a reguluje glukózu v krevním řečišti po jídle napodobováním působení přirozeně se vyskytujícího hormonu amylinu. Tři primární mechanismy účinku pramlintidu jsou 1) zpomalení vyprazdňování žaludku, 2) potlačení sekrece hormonu glukagonu po jídle a 3) zvýšení hladiny sytosti. Ačkoli klinické studie prokázaly snížení A1C a mírný úbytek hmotnosti, nepříznivé účinky pramlintidu a nutnost dalších injekcí omezily klinické použití této látky. 6.7
Zatímco u pacientů s T2DM je rozhodnutí o zahájení inzulinové terapie založeno na závažnosti onemocnění, léčba inzulinem je pro pacienty s T1DM nezbytná ihned po diagnóze, protože charakteristickým znakem T1DM je absence nebo téměř nepřítomná funkce beta-buněk. Režimy inzulínové substituční terapie se typicky skládají z bazálního (dlouhodobě působícího) inzulínu a bolusového (rychle působícího) inzulínu. 6 Bazální inzulin napodobuje inzulin na pozadí, který zdravá slinivka vytváří během dne, zatímco bolusový inzulin řídí zvýšení hladiny glukózy v krvi (např. po jídle). Vzhledem k patofyziologii T1DM je pro tyto pacienty nezbytné, aby byli na denním inzulínovém režimu, aby se předešlo akutním komplikacím. Je však důležité poznamenat, že i když inzulinová terapie může oddálit nástup komplikací kontrolou hyperglykémie, není to lék na T1DM, ani nezpomaluje nástup.
Americká diabetická asociace (ADA) doporučuje, aby intenzita farmakologické léčby byla individualizována na základě pacientových cílů A1C a schopnosti sebeovládání. Spolu s inzulinovou terapií doporučují směrnice ADA také přijetí úprav životního stylu (např. cvičení) spolu s lékařskou a nutriční terapií. 6
Úvod do Teplizumabu
Ačkoli se současné možnosti pro oddálení nástupu nebo progrese T1DM mohou zdát omezené, existuje důvod k optimismu. Teplizumab, humanizovaná anti-CD3 (shluk diferenciace 3) monoklonální protilátka, je v současné době hodnocena z hlediska schopnosti předcházet T1DM a data vypadají slibně. Mechanismus jeho působení není plně objasněn, ale jak je znázorněno v OBRÁZEK 1 teplizumab snižuje autoimunitní destrukci beta buněk pankreatu modifikací CD8+ T lymfocytů – efektorových buněk, které zabíjejí beta buňky – prostřednictvím snížené aktivace, signalizace a exprese genových buněk. 8 Předpokládá se, že to vede k příznivým výsledkům u T1DM, alespoň částečně, prostřednictvím částečného nebo přechodného vyčerpání CD8 efektorových T buněk. 9
Vzhledem k vysoké prevalenci T1DM a omezenému počtu možností jeho léčby nebo oddálení progrese bylo provedeno mnoho studií s cílem hledat alternativy, včetně řady studií zahrnujících teplizumab. Předchozí studie dokázaly prokázat, že teplizumab prodloužil produkci inzulinu u T1DM. 8 Studie prevence Teplizumabu však byla první, která testovala schopnost teplizumabu oddálit nebo zabránit progresi onemocnění u dětí a dospělých s vysokým rizikem rozvoje DM1. Vzhledem k riziku dlouhodobých komplikací u T1DM může mít oddálení progrese onemocnění dalekosáhlé přínosy pro dlouhověkost a kvalitu života pacientů.
Důkaz pro Teplizumab
Herold a kolegové provedli fázi II, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii teplizumabu zahrnující příbuzné pacientů s T1DM, kteří byli vystaveni vysokému riziku rozvoje klinického onemocnění (tj. příbuzní jedinců s T1DM, kteří měli dvě nebo více autoprotilátek a abnormální hladiny cukru v krvi). 10 Sedmdesát šest pacientů bylo náhodně přiděleno k léčbě jednorázovou 14denní léčbou teplizumabem (n = 44) nebo placebem (n = 32). Bylo zjištěno, že léčba oddaluje dobu do diagnózy T1DM: Méně pacientů ve skupině s teplizumabem bylo diagnostikováno s T1DM (43 % vs. 72 %) a medián doby do diagnózy byl delší ve skupině s teplizumabem (48,4 měsíce vs. 24,4 měsíce ). Ukázalo se, že přínosy teplizumabu jsou největší během prvních 3 let po podání, s mediánem 2letého zpoždění diagnózy T1DM. Léčba Teplizumabem byla spojena s poklesem počtu lymfocytů, který se vrátil k normálu do 15. dne; mezi těmito dvěma léčebnými skupinami nebyl žádný výsledný rozdíl v míře infekce. 10
V rozšířené následné analýze účastníků výše uvedené studie Sims a kolegové zjistili zvýšený a prodloužený přínos teplizumabu. jedenáct Tato studie prokázala pokračující zpoždění diabetu při léčbě teplizumabem s mediánem doby do diagnózy zhruba 5 let (vs. 2,3 roku ve skupině s placebem) a také zlepšenou míru produkce inzulínu. jedenáct Herold i Sims plánují pokračovat ve sledování každých 6 měsíců u pacientů, kteří nadále souhlasí se zařazením do studie, v naději, že zaznamenají trvalé zpoždění onemocnění po delší časové období.
Sims a kolegové provedli další studii, aby zjistili, zda metabolické koncové body detekovaly účinek teplizumabu na pokles beta-buněk během 3 měsíců léčby u vysoce rizikových pacientů. 12 Pomocí křivek odezvy glukózy a C-peptidu vědci prokázali, že teplizumab oddaluje rychlý metabolický pokles a zlepšuje metabolický stav během 3 měsíců. 12
S ohledem na aktuálně probíhající výzkum uvádí ClinicalTrials.gov studii fáze III, PROTECT (PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), která zkoumá účinnost a bezpečnost teplizumabu u pacientů s nově diagnostikovaným T1DM. 13
Navzdory slibným údajům, které ukazují, že léčba teplizumabem oddálila diagnózu klinického T1DM u vysoce rizikových účastníků studie, není tato látka zatím dostupná pro použití u pacientů, protože stále prochází schvalovacím procesem. FDA rozšířila svou revizi žádosti o biologickou licenci pro teplizumab a nové datum PDUFA (zákon o poplatcích za užívání léků na předpis) je 17. listopadu 2022. 14 Pokud FDA udělí souhlas, teplizumab se stane první terapií modifikující onemocnění pro použití u T1DM.
Role lékárníka
Více než 1 milion lidí v USA má T1DM a přibližně u 50 % z nich se v průběhu tohoto onemocnění vyvine komplikace. 15.16 Role lékárníka v řízení T1DM, včetně zpomalení jeho progrese, se bude nadále rozšiřovat.
V době psaní tohoto článku teplizumab stále čeká na schválení FDA; lékárníci by se však měli seznámit s dostupnými informacemi o tomto přípravku. Jako odborníci na léky by měli lékárníci držet krok s novými způsoby léčby a měnícím se prostředím farmakoterapie diabetu. Vzhledem k tomu, že se ukázalo, že teplizumab poskytuje největší přínos v prvních 3 letech, měla by prvořadý význam včasná identifikace pacientů. Lékárníci jsou pro mnoho pacientů nejdostupnějším kontaktním místem v systému zdravotní péče a jsou dobře vybaveni k tomu, aby se zapojili do včasné identifikace těch pacientů, pro které by byla léčba teplizumabem nejpřínosnější.
Závěr
Dostupnost látky modifikující onemocnění by mohla vést k zásadnímu posunu v přístupu k léčbě T1DM. Pokud získá schválení FDA, má teplizumab potenciál pozitivně ovlivnit zdravotní výsledky a kvalitu života mnoha pacientů s T1DM. Včasná identifikace těch pacientů, kteří by mohli nejvíce profitovat z použití teplizumabu, by byla kriticky důležitá.
REFERENCE
1. CDC. Národní statistika diabetu. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. CDC. Základy diabetu. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. Clevelandská klinika. Ketoacidóza související s diabetem (DKA). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Hess-Fischl A, Leontis LM. Komplikace diabetu 2. typu: jak předcházet krátkodobým a dlouhodobým komplikacím. Endokrinní web. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O'Neill CL, et al. Terapie diabetu 1. typu: současný scénář a budoucí perspektivy. Clin Med Insights Endokrinol Diabetes . 2019;12:1179551419844521.
6. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. Léčba diabetu 1. typu u dospělých. Konsensuální zpráva Americké diabetické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD). Diabetes . 2021;64(12):2609-2652.
7. Pullman J, Darsow T, Frias JP. Pramlintid v léčbě pacientů užívajících inzulín s diabetem 2. a 1. typu. Vasc Health Risk Manag . 2006;2(3):203-212.
8. Tooley JE, Vudattu N, Choi J, et al. Změny v podskupinách T-buněk identifikují u pacientů s diabetem 1. typu respondéry na FcR nevázající anti-CD3 mAb (teplizumab). Eur J Immunol . 2016;46(1):230-241.
9. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA a kol. Částečné vyčerpání CD8 T buněk a klinická odpověď na teplizumab u nově vzniklého diabetu 1. typu. Sci Immunol . 2016;1(5):eaai7793.
10. Herold KC, Bundy BN, Long SA, a kol. Anti-CD3 protilátka, teplizumab, u příbuzných s rizikem diabetu 1. typu. N Engl J Med . 2019;381(7):603-613.
11. Sims EK, Bundy BN, Stier K a kol. Teplizumab zlepšuje a stabilizuje funkci beta buněk u vysoce rizikových jedinců s pozitivními protilátkami. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Sims EK, Cuthbertson D, Herold KC, Sosenko JM. Odstrašení od rychlého metabolického poklesu během 3 měsíců po léčbě teplizumabem u jedinců s vysokým rizikem diabetu 1. typu. Diabetes . 2021;70(12):2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. Nedávná studie diabetu 1. typu hodnotící účinnost a bezpečnost teplizumabu (PROTECT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. Formulární hodinky. FDA rozšiřuje přehled léčby diabetu teplizumabem. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Prevalence diagnostikovaného diabetu u dospělých podle typu diabetu — Spojené státy americké, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(12):359-361.
16. Clevelandská klinika. Diabetes 1. typu. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.
Obsah tohoto článku má pouze informativní charakter. Obsah není zamýšlen jako náhrada za odborné poradenství. Spoléhání se na jakékoli informace uvedené v tomto článku je výhradně na vaše vlastní riziko.
