Řešení prodloužení QTc pomocí antipsychotik
US Pharm . 2024;49(5):HS8-HS12.
ABSTRAKT: Prodloužení QT intervalu je nežádoucí příhoda spojená s užíváním mnoha antipsychotik. Pokud není správně sledováno a léčeno, může prodloužení QT intervalu vést k torsades de pointes (TdP), což vede k náhlé srdeční smrti. Pacienti, kteří užívají antipsychotika, mohou mít zvýšené riziko rozvoje prodlouženého QT intervalu, pokud mají více rizikových faktorů, jako jsou již existující arytmie nebo elektrolytové abnormality, nebo pokud užívají více přípravků, které prodlužují QT interval. Z antipsychotik jsou typická antipsychotika s nízkou účinností často spojena se zvýšeným rizikem rozvoje prodlouženého QT intervalu a TdP. Lékárníci mohou doporučit vhodnou léčbu a pomoci při sledování pacientů s rizikem TdP.
EKG se používá ke sledování elektrické aktivity v srdci. Elektrický impuls způsobí stažení a uvolnění čtyř srdečních komor. Každá část EKG představuje různé části elektrického impulsu. Vlna P představuje depolarizaci levé a pravé síně nebo kontrakci síně. Komplex QRS (zahrnuje vlny Q, R a S) indikuje komorovou depolarizaci nebo začátek komorové kontrakce. Vlna T indikuje repolarizaci komor nebo začátek komorové relaxace. 1 QT interval představuje součet akčních potenciálů komorových myocytů – kontrakčních buněk komor. Během akčního potenciálu proudí ionty specializovanými kanály dovnitř a ven z buňky. 2
Když se QT interval prodlouží, dojde k poruše nebo mutaci v genech, které kódují kanály. To může způsobit zvýšení vnitřního proudu nebo snížení vnějšího proudu, zvýšení trvání akčního potenciálu a následné prodloužení QT intervalu. Některé léky, jako jsou antipsychotika, mohou způsobit prodloužený QT interval tím, že způsobí zablokování vnitřního kanálu draslíkového usměrňovače (IKr). Tento kanál je zodpovědný za kritický proud ve fázi III repolarizace akčního potenciálu, který vede rychlý zpožděný draslíkový proud usměrňovače. 2 Prodloužený QT interval může vést ke vzácné, ale závažné srdeční arytmii, torsades de pointes (TdP), která může vést k náhlé srdeční smrti. TdP je polymorfní komorová tachykardie, která je výsledkem prodloužené repolarizace komor. Tato repolarizace vede k oscilaci membránového potenciálu nazývané časná následná depolarizace (EAD). Když EAD dosáhne kritického prahu, může to vést k mimoděložnímu tepu. Tento rytmus může vyvolat reentrantní excitaci a TdP. 2
QT interval se měří pomocí 12svodového EKG. Existuje několik faktorů specifických pro pacienta, které mohou ovlivnit interval QT. Proto se k výpočtu hodnoty QTc (QT korigované na srdeční frekvenci) používá Bazettův vzorec. Hodnota QTc > 440 ms u mužů a > 470 ms u žen se považuje za prodloužený QT interval. 2 QTc interval > 500 ms vystavuje pacienta riziku rozvoje TdP. 3
Riziko prodloužení QT intervalu lze vyhodnotit pomocí skóre rizika prodloužení QT intervalu MedSafety Scan (MSS) nebo skóre rizika Tisdale. 4 MSS se obvykle používá u pacientů bez JIP k hodnocení více známých rizikových faktorů prodloužení QT intervalu, které pacient může mít. Rizikové skóre Tisdale hodnotí podobné rizikové faktory, ale u pacientů na JIP. Tyto nástroje pro hodnocení rizik odhalují lékové interakce a závažnost rizika prodloužení QT intervalu. Tyto nástroje poskytují hodnocení rizika středního, vysokého nebo velmi vysokého rizika pro TdP a poskytují doporučení ke snížení rizika. 4
RIZIKOVÉ FAKTORY
STŮL 1 nastiňuje četné základní charakteristiky, které vystavují pacienta vyššímu riziku prodlouženého QT intervalu a TdP. Ačkoli tyto faktory mohou pacienta vystavit vyššímu riziku TdP, je k urychlení TdP nutný prodloužený QT interval na začátku léčby. 5
ZDROJE
Credible Meds je jedním z mnoha zdrojů dostupných zdravotnickým pracovníkům, který poskytuje rizikové kategorie pro léky prodlužující QT a indukující TdP. Kategorie zahrnují léky, které mají známé riziko (KR) TdP, možné riziko (PR) TdP nebo podmíněné riziko (CR) TdP. KR se týká léků, které mají důkazy spojené s TdP, i když jsou užívány podle doporučení, PR se týká léků, které v současnosti postrádají důkazy o riziku TdP, když jsou užívány podle doporučení, a CR se týká léků, které jsou spojeny s TdP pouze za určitých podmínek, např. jako nadměrná dávka, abnormality elektrolytů nebo lékové interakce. 6 Další zdroje poskytované společností Credible Meds, na které se mohou lékárníci odvolávat při hodnocení rizika prodloužení QTc, zahrnují QTFactors a OncoSupport. QTFactors odkazuje na seznam klinických faktorů nebo stavů, které byly spojeny s prodlouženým QTc a/nebo TdP, a OncoSupport odkazuje na běžné léky předepisované onkologickým pacientům, které jsou spojeny s prodloužením QTc. 7.8
PSYCHIATRICKÉ LÉKY
Antipsychotika lze použít k léčbě různých stavů, jako je psychóza, mánie nebo schizofrenie. 9 Předpokládá se, že antipsychotika prodlužují QT interval a vystavují pacienta riziku TdP inhibicí IKr, což způsobuje odtok draselných iontů. Blokáda IKr má za následek zpoždění fáze III rychlé repolarizace akčního potenciálu, což vede k prodloužení QT intervalu a následnému TdP. 10
Typická antipsychotika
Typická antipsychotika nebo antipsychotika první generace jsou silnými antagonisty dopaminového 2 receptoru. Mezi běžné antagonisty receptoru dopaminu s nízkou účinností patří chlorpromazin a thioridazin a mezi běžné antagonisty receptoru dopaminu s vysokou účinností patří perfenazin, pimozid a haloperidol. jedenáct Všechna antipsychotika první generace mají zvýšené riziko způsobení významných extrapyramidových vedlejších účinků v důsledku blokády dopaminu. Patří sem dystonické reakce, tardivní dyskineze, akatizie, parkinsonismus a neuroleptický maligní syndrom. jedenáct
Mezi antipsychotiky mají typická antipsychotika s nízkou účinností, včetně chlorpromazinu a thioridazinu, nejvyšší riziko zvýšeného prodloužení QTc. 12 Prospektivní, otevřené, randomizované hodnocení provedené Harriganem a kolegy studovalo účinky šesti antipsychotik na QTc interval v době nebo přibližně v době maximálních plazmatických/sérových koncentrací v nepřítomnosti a přítomnosti metabolické inhibice. 13 Pacienti dostávali typické antipsychotikum thioridazin s nízkou účinností 300 mg/den (n = 30); vysoce účinné typické antipsychotikum haloperidol 15 mg/den (n = 27); nebo atypická antipsychotika ziprasidon 160 mg/den (n = 31), kvetiapin 750 mg/den (n = 27), olanzapin 20 mg/den (n = 24) nebo risperidon 6 mg/den až 8 mg/den zvýšený na 16 mg/den (n = 25/20). Studie zahrnovala dospělé pacienty ve věku 18 až 59 let, kteří vyžadovali chronickou léčbu psychotické poruchy a neměli exacerbaci psychózy po dobu nejméně 3 měsíců. Antipsychotika byla zahájena a titrována až do cílové dávky na základě doporučeného titračního schématu podle výrobce. Jakmile bylo dosaženo cílové dávky, pokračovalo se v ní po dobu pětinásobku známého poločasu, plus 3 další dny, aby se zajistil ustálený stav při cílové dávce, před zahájením podávání metabolického inhibitoru. Vyšetřovatelé zahájili podávání metabolického inhibitoru cytochromu P450 na základě předchozích studií lékových interakcí s antipsychotiky. Společné podávání pokračovalo několik dní a byla vypočtena průměrná změna QTc intervalu před a po společném podávání metabolického inhibitoru. Před zahájením podávání metabolického inhibitoru byla průměrná změna QTc intervalu největší ve skupině s thioridazinem (30,1 ms) a nejmenší u olanzapinu (1,7 ms). Průměrná změna QTc intervalu ziprasidonu byla hlášena 15,9 ms, haloperidolu hlášeného 7,1 ms a kvetiapinu hlášeného 5,7 ms. Risperidon měl průměrnou změnu v prodloužení QTc o 3,9 ms při dávce 6 mg/den a 3,6 ms při dávce 8 mg/den. Průměrné změny QTc od výchozí hodnoty však byly za přítomnosti metabolické inhibice podobné jako ty pozorované během monoterapie. Závěrem lze konstatovat, že typické antipsychotikum thioridazin s nízkou účinností vykazovalo největší zvýšení QTc intervalu a přítomnost metabolické inhibice významně nezvýšila prodloužení QTc spojené s jakoukoli látkou. 13 Celkově mají typická antipsychotika, zejména typická antipsychotika s nízkou účinností, zvýšené riziko prodloužení QT intervalu ve srovnání s atypickými antipsychotiky, s metabolickými inhibitory nebo bez nich.
TABULKA 2 nastiňuje riziko TdP, podávání a dávkování nízko- a vysoce účinných typických antipsychotik a dávkování schválené FDA.
Atypická antipsychotika
Atypická antipsychotika nebo antipsychotika druhé generace (SGA) mají menší afinitu k D 2 dopaminové receptory a mají vyšší stupeň afinity k serotoninergnímu 5-hydroxytryptaminu 2A receptory. V důsledku toho mají SGA snížené riziko extrapyramidových vedlejších účinků, ale jsou spojeny s významným přírůstkem hmotnosti a rozvojem metabolického syndromu. 10 Všechny SGA mají v rámečku varování FDA o zvýšeném riziku cévní mozkové příhody u starších dospělých pacientů s demencí a doporučuje se vyhnout se užívání SGA současně s jinými léky, které prodlužují QTc interval. 10
TABULKA 3 nastiňuje riziko TdP a podávání atypických antipsychotik.
Lékové interakce
Kromě antipsychotik existují různé léky, které také zvyšují riziko rozvoje prodlouženého QT intervalu. 6 Proto jsou pacienti, kteří užívají antipsychotika, vystaveni dalšímu riziku rozvoje prodloužení QTc a TdP, když současně užívají další léky, které také zvyšují riziko prodloužení QTc. 14 Běžné léky, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu, zvláště pokud jsou užívány spolu s antipsychotiky, jsou uvedeny v TABULKA 4 .
VÝVOJ RIZIKA PRO TDP
Je důležité si uvědomit, že mít pouze jeden rizikový faktor pro zvýšení QTc intervalu je relativně špatným prediktorem rozvoje TdP a je třeba zvážit více faktorů, včetně modifikovatelných a nemodifikovatelných rizikových faktorů, souběžné medikace, poruch elektrolytů a již existujících arytmie. 14 Navíc u pacientů se špatnou funkcí ledvin, kteří užívají antipsychotika, může být další riziko zvýšeného prodloužení QTc intervalu, protože je u nich zvýšené riziko akumulace léku a zvýšené riziko nežádoucích účinků, včetně prodloužení QT intervalu. patnáct Jiné faktory mohou pomoci odchylkám ve výpočtech QTc, jako je použití více svodů nebo měření technologie. Proto je preferován ruční výpočet. Lékárníci by také měli vyhodnotit rizika versus přínosy přerušení léčby před přechodem na jinou látku. 14
ŘÍZENÍ
Pacienti, u kterých je zahájena léčba antipsychotiky, by měli dostat základní EKG k předpovědi QTc intervalu. Normální QTc je definováno jako < 470 ms pro ženy a < 440 ms pro muže. Pacienti, kteří mají normální QTc, mohou pokračovat v antipsychotiku a opakovat EKG ročně. Poskytovatelé zdravotní péče mohou zvážit snížení dávky nebo přechod na alternativní látku, pokud je QTc > 470 ms u žen a > 440 ms u mužů, ale < 500 ms. Pokud je EKG abnormální po změně medikace, mělo by být zahájeno odeslání ke kardiologovi. U pacientů, kteří mají výchozí hodnotu QTc > 500 ms na začátku léčby, by antipsychotika neměla být zahájena. Pokud se QTc interval po zahájení antipsychotika zvýší na >500 ms, doporučuje se přerušit podávání podezřelého kauzálního léku a urychleně se obrátit na kardiologa. 16 Před vysazením léčby je však důležité vyloučit všechny ostatní rizikové faktory pro prodloužení QT a provést analýzu rizika a přínosu. 14 Mezi možné přispěvatele může patřit například nerovnováha elektrolytů, jako je hypokalémie, hypokalcémie a hypomagnezémie, které by měly být monitorovány a upravovány. 14
OBRÁZEK 1 zobrazuje postupný přístup při hodnocení QTc intervalu u pacientů užívajících antipsychotika. 16
ROLE LÉKÁRNÍKA
Lékárníci mohou asistovat při monitorování pacientova rizika rozvoje prodloužení QTc a TdP. Když je u pacienta zahájena léčba novým antipsychotickým lékem na lůžkovém zařízení, lékárníci by měli nejprve vyhodnotit jakékoli interakce se současnými léky a potenciální rizika, která by u pacienta mohla mít za následek prodloužení QT intervalu. Nástroje, jako je skóre rizika prodloužení QT intervalu MSS nebo skóre rizika Tisdale, mohou lékárníkovi pomoci posoudit náchylnost pacienta k prodloužení QT. MSS používá databázi Credible Meds k identifikaci lékových interakcí a identifikaci pacientů s největším rizikem prodloužení QT intervalu. 4 Lékárníci by měli doplnit skóre rizika MSS QT na začátku nového léku nebo kdykoli je provedena úprava dávky. Tyto zdroje mohou lékárníkovi pomoci získat komplexnější posouzení pacienta. Lékárníci by měli poskytovatelům doporučit, aby před zahájením léčby antipsychotiky u pacientů se známým rizikem nebo s více rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu provedli základní EKG a hladinu draslíku v séru. Je třeba zvážit další monitorování EKG s přidáním rizikového faktoru nebo zvýšením dávky/změnou léku. Lékárníci jsou zodpovědní za poskytování doporučení pro snížení rizika pacienta. V závislosti na závažnosti rizika mohou lékárníci doporučit změny dávkování, změnu způsobu podání nebo vysazení škodlivých látek.
Ačkoli mnoho pacientů je asymptomatických, když zažívá prodloužený QT interval, existují určité příznaky a symptomy, které mohou lékárníci poučit, aby pacienty vyhledávali. Patří mezi ně presynkopa, palpitace, synkopa a srdeční zástava. 17 Kromě toho by lékárníci měli pacientům radit o jakýchkoli interakcích mezi léky, které mohou být přítomny.
ZÁVĚR
Závěrem lze říci, že typická a atypická antipsychotika jsou spojována s prodloužením QT intervalu, což představuje riziko progrese do TdP. Z antipsychotik mají typická antipsychotika s nízkou účinností, včetně chlorpromazinu a thioridazinu, zvýšené riziko prodloužení QTc. Při hodnocení rizika rozvoje TdP u pacienta je však třeba vzít v úvahu více faktorů, jako jsou modifikovatelné a nemodifikovatelné rizikové faktory, souběžná medikace a již existující arytmie nebo abnormality elektrolytů. Lékárníci mohou pomoci při monitorování pacientů s rizikem TdP a provádět klinické intervence, aby u pacientů s abnormálním QTc nebo u pacientů s rizikem rozvoje abnormálního QTc buď přerušili léčbu, snížili dávku nebo přešli na alternativní léčivo.
REFERENCE
1. Pokročilý lékařský výcvik na podporu srdečního života. Základy EKG. www.aclsmedicaltraining.com/basics-of-ecg/. Accessed February 17, 2024.
2. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Léky indukované prodloužení QT intervalu: mechanismy a klinický management. Ther Adv Drug Saf. 2012;3(5):241-253.
3. Li M, Ramos LG. Léky vyvolané prodloužení QT intervalu a bodové torzády. PT . 2017;42(7):473-477.
4. Woosley RL. Asistované předepisování: nyní je k dispozici podpora klinického rozhodování pomocí MedSafety Scan. Trends Cardiovasc Med. 2022;32(1):44-49.
5. Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. Co by lékaři měli vědět o intervalu QT. LIDÉ. 2003;289(16):2120-2127.
6. CredibleMeds [Internet]. www.crediblemeds.org. Accessed February 12, 2024.
7. CredibleMeds. Klinické faktory spojené s prodlouženým QTc a/nebo TdP. www.crediblemeds.org/ndfa_list. Accessed February 12, 2024.
8. CredibleMeds. OncoSupport TM . www.crediblemeds.org/oncosupport. Accessed February 12, 2024.
9. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotické léky. 26. února 2023. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladů, FL: StatPearls Publishing; ledna 2024.
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Mechanismy, rizikové faktory a management získaného syndromu dlouhého QT: komplexní přehled. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178..
11. Blair DT, Dauner A. Extrapyramidové symptomy jsou závažnými vedlejšími účinky antipsychotik a jiných léků. Zdravotní sestra Pract. 1992;17(11):56-67.
12. Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. Prodloužení QTc a psychotropní léky. Americká psychiatrická asociace. červen 2018. www.psychiatry.org/getattachment/f94e1ce6-abcf-4f78-8510-4f0375c8142a/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf. Accessed February 19, 2024.
13. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, et al. Randomizované hodnocení účinků šesti antipsychotických látek na QTc v nepřítomnosti a přítomnosti metabolické inhibice. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(1):62-69.
14. Noel ZR, Viz VY, Flannery AH. Walk the line – důležitost dobře informované interpretace prodloužení QT. Ann Pharmacother. 2021;55(1):123-126.
15. Liu P, Wang L, Han D, a kol. Získaný syndrom dlouhého QT u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Ren Fail. 2020; 42 (1): 54-65.
16. Národní zdravotní služba. Pokyny pro léčbu prodloužení QTc u dospělých předepisovaných antipsychotiky. www.england.nhs.uk/north/wp-content/uploads/sites/5/2018/12/QTc-flow-diagram-with-medications-final-Dec-17-A3-with-logos.pdf. Accessed April 8, 2024.
17. Berul CI. Syndrom získaného dlouhého QT: klinické projevy, diagnostika a léčba. In: UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.
18. Informace o produktu Thorazin. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc., 2015.
19. Reference pro lékařské odborníky. Thioridazin. www.empr.com/drug/thioridazine/. Accessed February 12, 2024.
20. Drugs.com. Dávkování perfenazinu. 3. srpna 2023. www.drugs.com/dosage/perphenazine.html. Accessed February 12, 2024.
21. Informace o produktu Orap (pimozid). Sellersville, PA: Teva Pharmaceuticals, 2008.
22. Drugs.com. Dávkování haloperidolu. 16. srpna 2023. www.drugs.com/dosage/haloperidol.html. Accessed February 12, 2024.
23. Informace o produktu Clozaril. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp., 1989.
24. Drugs.com. Risperidon. 22. března 2024. www.drugs.com/risperidone.html. Accessed April 11, 2024.
25. Drugs.com. Dávkování olanzapinu. 19. dubna 2023. www.drugs.com/dosage/olanzapine.html. Accessed February 12, 2024.
26. Drugs.com. Dávkování kvetiapinu. 17. července 2023. www.drugs.com/dosage/quetiapine.html. Accessed February 12, 2024.
27. Drugs.com. Dávkování ziprasidonu. 6. března 2024. www.drugs.com/dosage/ziprasidone.html. Accessed April 11, 2024.
28. Drugs.com. Dávkování paliperidonu. 23. května 2023. www.drugs.com/dosage/paliperidone.html. Accessed February 12, 2024.
29. Drugs.com. Dávkování asenapinu. 29. února 2024. www.drugs.com/dosage/asenapine.html. Accessed April 11, 2024.
30. Drugs.com. Dávkování iloperidonu. 26. ledna 2024. www.drugs.com/dosage/iloperidone.html. Accessed February 12, 2024.
31. Drugs.com. Dávkování Latuda. 21. července 2023. www.drugs.com/dosage/latuda.html. Accessed April 11, 2024.
32. Abilify (aripiprazol) informace o přípravku. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co., 2014.
Obsah tohoto článku má pouze informativní charakter. Obsah není zamýšlen jako náhrada za odborné poradenství. Spoléhání se na jakékoli informace uvedené v tomto článku je výhradně na vaše vlastní riziko.
